01 noviembre 2021

Uso de anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer

La inmunoterapia contra el cáncer es un área clave de la terapia para los pacientes con cáncer. Es particularmente importante como un área de desarrollo de fármacos novedosos, siendo el tipo principal de fármacos en inmunoterapia los anticuerpos monoclonales (mAb).

Anticuerpos que atacan a las células cancerosas

Haber de imagen: Design_Cells / Shutterstock.com

Los mAb terapéuticos pueden aprovechar el hecho de que las células cancerosas a menudo presentan macromoléculas de la superficie celular que no se encuentran en la misma forma en células humanas no cancerosas o que están sobreexpresadas / sobreproducidas en células cancerosas.

Los anticuerpos monoclonales que se unen a las células cancerosas o las células inmunitarias pueden ayudar a promover el reclutamiento de células inmunitarias en el sitio del tumor, activar partes de la respuesta inmunitaria o inhibir la supresión inmunitaria por parte de las células cancerosas, entre otros.

Tipos de anticuerpos monoclonales utilizados en la terapia del cáncer

Hay dos tipos principales de mAb que se utilizan en la inmunoterapia contra el cáncer. Uno es un mAb tradicional, que une una célula cancerosa con dos regiones Fab y activa una respuesta inmune mediante una región Fc. Los otros son mAbs conjugados con un fármaco quimioterapéutico o partículas radiactivas, que actúan para dirigir directamente la quimioterapia o la radioterapia específicamente a las células cancerosas.

Necitumumab es un mAb recombinante que se dirige al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Este receptor se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer y la unión de diferentes tipos de factores de crecimiento al receptor es una de las principales causas del crecimiento celular descontrolado en estos cánceres.

La unión de Necitumumab al EGFR inhibe esta actividad, lo que contribuye a reducir la tasa de crecimiento en algunos cánceres. Está aprobado por la FDA y ha sido útil en el tratamiento del carcinoma pulmonar de células no pequeñas escamosas metastásico.

La gemtuzumab ozogamicina es un ejemplo de mAb conjugado. Se une a Siglec-3, que se encuentra principalmente en las células inmunitarias mieloides y participa en la inhibición de la fagocitosis dentro de la célula.

Se utiliza en la leucemia mielógena aguda en la que administra ozogamicina a las células diana. Este fármaco es un quimioterapéutico de la clase de caliqueamicina que rompe la doble hélice del ADN, provocando la muerte celular.

Los mAb conjugados radiactivos incluyen Ibritumomab tiuxetan, que se usa en el linfoma de células B no Hodgkin. Se une a CD20 en las células diana, entregando partículas radiactivas de itrio-90 a las células B afectadas, lo que lleva a la muerte celular mediada por radioterapia.

Resistencia a mAbs y terapia combinada

Si bien ha habido resultados prometedores de muchos estudios, muchos mAbs han provocado respuestas relativamente pobres en los pacientes y se ha desarrollado resistencia a diferentes fármacos.

Esta resistencia puede ser una parte intrínseca de la arquitectura celular, esto se ve cuando un mAb es ineficaz en un paciente desde el inicio del tratamiento. Alternativamente, la resistencia se puede adquirir durante un tratamiento, donde la sensibilidad al tratamiento se reduce durante el período de tratamiento.

Un buen ejemplo de esta resistencia adquirida es contra rituximab. Este es un mAb utilizado en algunos linfomas que se une a CD20 en las células B, lo que desencadena la muerte celular. Fue uno de los primeros mAb aprobados para su uso como tratamiento contra el cáncer en 1997. Durante un período de tratamiento, las células pueden dejar de expresar CD20 en la superficie celular, eliminando el objetivo de unión del fármaco.

Otro mecanismo de resistencia se puede encontrar en los cánceres de mama positivos para HER2 donde la heterogeneidad innata de HER2 conduce a la promoción de una isoforma a la que un fármaco como trastuzumab no puede unirse, lo que permite que el cáncer evite el tratamiento.

La terapia combinada puede ayudar a superar cualquier resistencia y aumentar las posibilidades de un resultado exitoso. Si bien esto puede tomar la forma de mAbs conjugados como se describió anteriormente, este no tiene por qué ser el caso y una combinación de terapias separadas puede ser efectiva.

Un ensayo clínico de fase III en cáncer de mama positivo para HER2 comparó un régimen de quimioterapia estándar solo con la terapia de combinación con trastuzumab. Esto resultó en una mediana de tiempo hasta la progresión de 3,0 meses en el grupo de control, en comparación con 6,9 meses en el grupo de trastuzumab.

Como se describe en la sección anterior, los mAb conjugados también pueden ser una herramienta útil en la terapia de combinación para administrar fármacos radioactivos o citotóxicos a un sitio diana.

Otra opción es la combinación con inhibidores de proteína quinasa (PKI). Estos inhibidores han sido altamente efectivos desde su introducción en 2001 y han sido clave para permitir el manejo de algunos cánceres previamente fatales.

Las PKI se unen a diferentes proteínas quinasas dentro de la célula, inhibiendo su acción y produciendo una variedad de efectos dependiendo de la quinasa objetivo. Pero al igual que con los mAbs, la resistencia se ha convertido en un problema debido a diferentes mecanismos, incluidas las mutaciones puntuales alrededor de su sitio de unión en la quinasa.

Se ha demostrado que la combinación de un mAb y PKI que se dirigen a la misma molécula tiene un efecto sinérgico y mejora los resultados. Esto implica el uso de un mAb que se une específicamente a la molécula diana y la PKI que se dirige a una proteína quinasa corriente abajo.

Por ejemplo, se demostró que un ensayo clínico de fase II con erlotinib y bevacizumab, que se dirigen ambos al EGFR, en el cáncer de pulmón de células no pequeñas es eficaz.

El desarrollo continuo de nuevos mAb, junto con la exploración de diferentes terapias combinadas, contribuirá a las mejoras continuas en la supervivencia al cáncer. Esto también ayudará a las terapias futuras a superar la nueva resistencia anti-mAb a medida que se desarrolle.