11 enero 2022

L- DOPA

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La l- DOPA , también conocida como levodopa y l -3,4-dihidroxifenilalanina , es un aminoácido que se produce y se usa como parte de la biología normalde algunas plantas y animales, incluidos los humanos. Los seres humanos, así como una parte de los otros animales que utilizan l- DOPA, lo hacen a través de la biosíntesis del aminoácido l- tirosina . l -DOPA es el precursor de los neurotransmisores dopamina , norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina), que se conocen colectivamente como catecolaminas . Además, la propia l- DOPA media en la liberación del factor neurotrófico por el cerebro y el SNC. [3] [4] La l- DOPA se puede fabricar y en su forma pura se vende como droga psicoactiva con la DCI levodopa; los nombres comerciales incluyen Sinemet, Pharmacopa, Atamet y Stalevo. Como fármaco, se utiliza en el tratamiento clínico de la enfermedad de Parkinson y la distonía sensible a la dopamina .

l- DOPA tiene una contraparte con quiralidad opuesta d- DOPA . Como sucede con muchas moléculas, el cuerpo humano produce solo uno de estos isómeros (la forma l- DOPA). La pureza enantiomérica de la l- DOPA puede analizarse mediante la determinación de la rotación óptica o mediante cromatografía de capa fina quiral ( TLC quiral ). 

Uso médico editar ]

La l- DOPA atraviesa la barrera hematoencefálica protectora , mientras que la dopamina en sí misma no puede hacerlo. [6] Por lo tanto, la l- DOPA se usa para aumentar las concentraciones de dopamina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , el parkinsonismo , la distonía sensible a la dopamina y el síndrome de Parkinson plus . La eficacia terapéutica es diferente para diferentes tipos de síntomas. La bradicinesia y la rigidez son los síntomas que mejor responden, mientras que los temblores responden menos al tratamiento con levodopa. Trastornos del habla, de la deglución, la inestabilidad postural y la congelación de la marcha son los síntomas que menos responden. [7]

Una vez que la l- DOPA ha entrado en el sistema nervioso central , la enzima aromática l- aminoácido descarboxilasa , también conocida como DOPA descarboxilasa , la convierte en dopamina El fosfato de piridoxal ( vitamina B 6 ) es un cofactor necesario en esta reacción y ocasionalmente se puede administrar junto con l- DOPA, generalmente en forma de piridoxina .

En los humanos, la conversión de l- DOPA en dopamina no solo ocurre dentro del sistema nervioso central . Las células del sistema nervioso periférico realizan la misma tarea. Por lo tanto, la administración de l- DOPA sola conducirá a un aumento de la señalización de dopamina también en la periferia. La señalización excesiva de dopamina periférica es indeseable ya que provoca muchos de los efectos secundarios adversos que se observan con la administración única de L- DOPA. Para eludir estos efectos, es una práctica clínica estándar administrar conjuntamente (con l- DOPA) un inhibidor periférico de la DOPA descarboxilasa (DDCI) como la carbidopa.(los medicamentos que contienen carbidopa, ya sea solo o en combinación con l- DOPA, tienen la marca Lodosyn [8] ( Aton Pharma ) [9] Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Syndopa y Stalevo ( Orion Corporation ) o con una benserazida (los medicamentos combinados tienen la marca Madopar o Prolopa), para evitar la síntesis periférica de dopamina a partir de l- DOPA).

Inbrija (anteriormente conocido como CVT-301) es una formulación de levodopa en polvo para inhalación indicada para el tratamiento intermitente de episodios off en pacientes con enfermedad de Parkinson que actualmente toman carbidopa/levodopa . [10] Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos el 21 de diciembre de 2018 y es comercializado por Acorda Therapeutics . [11]

La coadministración de piridoxina sin un DDCI acelera la descarboxilación periférica de l -DOPA hasta tal punto que anula los efectos de la administración de l -DOPA, un fenómeno que históricamente causó gran confusión.

Además, la l- DOPA, coadministrada con un DDCI periférico, es eficaz para el tratamiento a corto plazo del síndrome de piernas inquietas . [12]

Los dos tipos de respuesta que se observan con la administración de l- DOPA son:

  • La respuesta de corta duración está relacionada con la vida media del fármaco.
  • La respuesta de mayor duración depende de la acumulación de efectos durante al menos dos semanas, durante las cuales se acumula ΔFosB en las neuronas nigroestriatales . En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, esta respuesta es evidente solo en la terapia temprana, ya que la incapacidad del cerebro para almacenar dopamina aún no es una preocupación.
l -DOPA
3,4-Dihidroxi-L-fenilalanina (Levodopa).svg
Fórmula esquelética de L -DOPA
L-DOPA-de-xtal-view-2-3D-bs-17.png
Modelo de bola y palo de la forma zwitteriónica de L -DOPA que se encuentra en la estructura cristalina [1]
Datos clinicos
Pronunciaciónˌ ɛ d oʊ ə / , / ˌ ɛ oʊ d oʊ ə /
Nombres comercialesLarodopa, Dopar, Inbrija, otros
SAIA / Drugs.comDatos de medicamentos profesionales
Medline Plusa619018
Datos de licencia

Categoría de embarazo
Vías de
administración
Por la boca , intravenoso
código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • Reino Unido : POM (solo con receta)
  • EE . UU .: solo ℞ (algunos formularios son de venta libre)
  • UE : solo Rx
Datos farmacocinéticos
biodisponibilidad30%
MetabolismoAromático- L -aminoácido descarboxilasa
Vida media de eliminación0,75–1,5 horas
Excreciónrenal 70–80%
Identificadores
Número CAS
CID de PubChem
IUPHAR/BPS
Banco de medicamentos
ChemSpider
UNII
kegg
Chebi
CHEMBL
Tablero CompTox EPA )
Tarjeta informativa de la ECHA100.000.405 Edite esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
Fórmula11 4
Masa molar197.190  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  (verificar)

La l- DOPA se produce a partir del aminoácido l - tirosina por la enzima tirosina hidroxilasa . l DOPA puede actuar como un l tirosina mimético y ser incorporados en proteínas por células de mamífero en lugar de L-tirosina, de producción de proteasa resistentes y proteínas agregadas propensos in vitro y puede contribuir a la neurotoxicidad con crónica l administración DOPA. [16] También es el precursor de la monoamina o catecolamina neurotransmisores dopamina, norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina). La dopamina está formado por la descarboxilación de l DOPA por aromático l -amino descarboxilasa del ácido (AADC).

La l- DOPA puede ser metabolizada directamente por la catecol- O- metil transferasa a 3- O- metildopa y luego a ácido vaniláctico . Esta vía metabólica no existe en el cuerpo sano, pero se vuelve importante después de la administración periférica de l- DOPA en pacientes con enfermedad de Parkinson o en los raros casos de pacientes con deficiencia de la enzima AADC. [17]

La l- fenilalanina, la l- tirosina y la l- DOPA son precursores del pigmento biológico melanina . La enzima tirosinasa cataliza la oxidación de la l- DOPA a la dopaquinona intermedia reactiva , que sigue reaccionando y finalmente conduce a oligómeros de melanina Además, la tirosinasa puede convertir la tirosina directamente en L- DOPA en presencia de un agente reductor como el ácido ascórbico . [18]

La imagen de arriba contiene enlaces en los que se puede hacer clic
En los seres humanos, las catecolaminas y las aminas traza fenetilaminérgicas se derivan del aminoácido L-fenilalanina .

Efectos secundarios y reacciones adversas editar ]

Los efectos secundarios de la l- DOPA pueden incluir:

  • Hipertensión , especialmente si la dosis es demasiado alta
  • Arritmias , aunque estas son poco comunes
  • Náuseas , que a menudo se reducen al tomar el medicamento con alimentos, aunque las proteínas reducen la absorción del medicamento. La l- DOPA es un aminoácido, por lo que la proteína inhibe de forma competitiva la absorción de la l- DOPA.

Aunque muchos efectos adversos están asociados con la l- DOPA, en particular los psiquiátricos, tiene menos que otros agentes antiparkinsonianos , como los anticolinérgicos y los agonistas de los receptores de dopamina .

Más graves son los efectos de la administración crónica de l- DOPA en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que incluyen:

Los médicos tratan de evitar estos efectos secundarios y reacciones adversas limitando las dosis de l- DOPA tanto como sea posible hasta que sea absolutamente necesario.

El uso a largo plazo de L-Dopa aumenta el estrés oxidativo a través de la degradación enzimática provocada por la monoaminooxidasa de la dopamina sintetizada que causa daño neuronal y citotoxicidad. El estrés oxidativo es causado por la formación de especies reactivas de oxígeno (H 2 O 2 ) durante el metabolismo de la dopamina dirigido por la monoaminooxidasa. Se perpetúa aún más por la riqueza de iones Fe 2+ en el cuerpo estriado a través de la reacción de Fenton y la autooxidación intracelular. El aumento de la oxidación puede causar potencialmente mutaciones en el ADN debido a la formación de 8-oxoguanina, que es capaz de emparejarse con la adenosina. [20]

Historia editar ]

En un trabajo que le valió el Premio Nobel en 2000, el científico sueco Arvid Carlsson demostró por primera vez en la década de 1950 que la administración de l- DOPA a animales con síntomas parkinsonianos inducidos por fármacos (reserpina) provocó una reducción en la intensidad de los síntomas de los animales. En 1960/61, Oleh Hornykiewicz , después de descubrir niveles muy reducidos de dopamina en cerebros autopsiados de pacientes con enfermedad de Parkinson, [21] publicó junto con el neurólogo Walther Birkmayer los dramáticos efectos terapéuticos antiparkinsonianos de la l- DOPA administrada por vía intravenosa en pacientes. [22]Este tratamiento se extendió más tarde al envenenamiento por manganeso y más tarde al parkinsonismo por George Cotzias y sus compañeros de trabajo, [23] por lo que ganaron el Premio Lasker de 1969 [24] [25] quienes usaron dosis orales mucho mayores. El neurólogo Oliver Sacks describe este tratamiento en pacientes humanos con encefalitis letárgica en su libro Awakenings , en el que se basa la película del mismo nombre . El primer estudio que informó mejoras en pacientes con enfermedad de Parkinson como resultado del tratamiento con L-dopa se publicó en 1968. [26]

El Premio Nobel de Química de 2001 también estuvo relacionado con la l- DOPA: el Comité Nobel otorgó una cuarta parte del premio a William S. Knowles por su trabajo sobre reacciones de hidrogenación catalizadas quiralmente , cuyo ejemplo más destacado se utilizó para la síntesis de l- DOPA. [27] [28] [29]

Suplementos dietéticos 

Los extractos de hierbas que contienen l -DOPA están disponibles; las fuentes de alto rendimiento incluyen Mucuna pruriens (frijol terciopelo), [30] y Vicia faba (habas), mientras que otras fuentes incluyen los géneros Phanera , Piliostigma , Cassia , Canavalia y Dalbergia . [31]

Adhesión marina 

La l- DOPA es un compuesto clave en la formación de proteínas adhesivas marinas , como las que se encuentran en los mejillones . [32] [33] Se cree que es responsable de la resistencia al agua y la capacidad de curado rápido de estas proteínas. La l- DOPA también se puede usar para evitar que las superficies se ensucien al unir polímeros antiincrustantes a un sustrato susceptible [34]

Investigación 

Degeneración macular relacionada con la edad 

En 2015, un análisis retrospectivo que comparó la incidencia de la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) entre pacientes que tomaban y no tomaban l- DOPA encontró que el fármaco retrasó la aparición de la DMAE alrededor de 8 años. Los autores afirman que se obtuvieron efectos significativos tanto para la DMAE seca como para la húmeda. [35]